Irene Mihalic ist seit dem Jahr 2006 Mitglied von Bündnis 90/Die Grünen. Von 2009 bis Ende 2013 gehörte sie dem Stadtrat von Gelsenkirchen an. Seit 2010 ist sie Mitglied des Landesvorstandes von Bündnis 90/Die Grünen in Nordrhein-Westfalen.

Bei der Bundestagswahl 2013 kandidierte sie im Wahlkreis Gelsenkirchen sowie auf Platz 7 der NRW-Landesliste von Bündnis 90/Die Grünen. Ihr gelang über die Landesliste der Einzug in den Bundestag.

Mihalic ist Sprecherin für innere Sicherheit in der Bundestagsfraktion und Obfrau im Innenausschuss. Sie ist auch Obfrau ihrer Fraktion im Untersuchungsausschuss zur Edathy-Affäre, der im Juli 2014 eingesetzt wurde.